Wissenschaftler entwickeln Gen

2. August 2023

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von der Agentur für Wissenschaft, Technologie und Forschung (A*STAR), Singapur

Ein Team von Wissenschaftlern des Genome Institute of Singapore (GIS) von A*STAR und der Yong Loo Lin School of Medicine der National University of Singapore (NUS Medicine) hat einen wichtigen Durchbruch im Kampf gegen RNA-Viren erzielt, die Krankheiten und Pandemien beim Menschen verursachen.

Ihre Forschung zeigt, dass der vom Adeno-assoziierten Virus (AAV) bereitgestellte CRISPR-Cas13-Editor RNA-Viren in Labormodellen direkt angreifen und eliminieren kann. AAV sind Transportvehikel, die von kleinen Viren abgeleitet sind, die auf natürliche Weise Menschen infizieren. Sie sind klinisch für den Einsatz in Gentherapie-Medikamenten zugelassen, die zur Behandlung von Krankheiten wie spinaler Muskelatrophie, Duchenne-Muskeldystrophie und Hämophilie eingesetzt werden.

Das EV-A71-Virus ist die Ursache der Hand-Fuß-Mund-Krankheit und kann in schweren Fällen zu Erkrankungen des Nervensystems und zum Tod führen. Um die Virusinfektion zu behandeln, wandte sich das Team an CRISPR-Cas13, eine RNA-Editierungstechnologie, die die RNA in einer Zelle verändert.

CRISPR-Cas13 bearbeitet RNA und eröffnet therapeutische Möglichkeiten für eine Vielzahl von Krankheiten, die mit dem Nobelpreisträger CRISPR-Cas9, der DNA bearbeitet, nicht behandelbar sind. CRISPR-Cas13 wird von Leit-RNAs (gRNAs) so programmiert, dass es auf bestimmte RNA-Sequenzen abzielt. Bei der Bindung an diese RNA-Sequenzen schneidet CRISPR-Cas13 das RNA-Ziel in Stücke und inaktiviert die RNA. CRISPR-Cas13 könnte auch für die RNA-Bearbeitung verwendet werden, bei der eine bestimmte RNA-Sequenz in eine andere Sequenz innerhalb der Zelle geändert wird.

In dieser jüngsten Arbeit entwickelte das Wissenschaftlerteam zunächst das Rechenprogramm Cas13gRNAtor, um CRISPR-gRNAs zu entwerfen, die virale RNA über verschiedene Virusstämme hinweg schneiden. Sie zeigen, dass die Behandlung mit CRISPR-Cas13 die Viruslast wirksam reduziert, da weniger als 0,1 % der Viren in zuvor infizierten Zellen verbleiben.

Wichtig ist, dass die Forschungsergebnisse zeigen, dass die AAV-CRISPR-Cas13-Therapie die EV-A71-Infektion beseitigt und Organschäden und Mortalität verhindert.

„Dies ist ein beeindruckender Beweis dafür, dass eine Dosis CRISPR-Cas13 über Leben und Tod entscheiden kann. Wir bauen auf dieser Forschung auf, um weitere lebensverändernde Nukleinsäuretherapeutika zu entwickeln.“ sagte Dr. Chew Wei Leong, stellvertretender Direktor und leitender Wissenschaftler am GIS von A*STAR.

Associate Professor Justin Chu vom Department of Microbiology and Immunology and Infectious Diseases Translational Research Program der NUS Medicine fügte hinzu: „Diese erstaunliche Studie hat dazu beigetragen, die neuen Grenzen antiviraler Strategien durch den Einsatz von AAV-CRISPR-Cas13 zur Bekämpfung menschlicher Enteroviren zu erschließen und den Weg dafür zu ebnen.“ potenzielle Therapeutika gegen Viruserkrankungen.“

Professor Liu Jian Jun, amtierender Geschäftsführer des GIS von A*STAR, sagte: „Die CRISPR-Technologie ermöglicht das Umschreiben des genetischen Codes in fast jedem Organismus. Diese gemeinsame Forschung mit NUS ist eine äußerst wichtige Entwicklung, die möglicherweise viele durch RNA verursachte Krankheiten behandeln kann.“ Viren und eröffnen viele Möglichkeiten für weitere therapeutische Lösungen.

Diese Ergebnisse zeigen eine therapeutische Entwicklungspipeline für antivirales AAV-CRISPR-Cas13 gegen potenziell tödliche RNA-Virusinfektionen. Eine weitere therapeutische Entwicklung könnte diese Technologie dazu bringen, menschliche RNA-Viren in der Klinik zu behandeln. Diese Forschung wurde in eBioMedicine veröffentlicht.

Mehr Informationen: Choong Tat Keng et al., AAV-CRISPR-Cas13 eliminiert das menschliche Enterovirus und verhindert den Tod infizierter Mäuse, eBioMedicine (2023). DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104682

Zeitschrifteninformationen:EBioMedizin

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