NVS

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 11795 (2023) Diesen Artikel zitieren

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NVS-ZP7-4 wurde als neuartiges chemisches Reagenz identifiziert, das auf das Zink-Input-Protein ZIP7 abzielt, das für den Zinkschub vom Apparat zum Zytoplasma verantwortlich ist. Da eine Zinkdysregulation mit mehreren Krankheiten zusammenhängt, wollten wir in dieser Studie die Antitumorwirkung von NVS-ZP7-4 identifizieren und die molekularen Mechanismen von NVS-ZP7-4 bei der Progression des hepatozellulären Karzinoms (HCC) untersuchen. Wir fanden heraus, dass NVS-ZP7-4 die Lebensfähigkeit der Zellen hemmte, einen Stillstand des Zellzyklus verursachte, Apoptose induzierte und die Proliferation, Migration und Invasion von HCCLM3- und Huh7-Zellen hemmte. Wir untersuchten weiter, dass die gehemmte Aktivierung des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt-Signalwegs an der Antitumorwirkung von NVS-ZP7-4 bei HCC beteiligt ist. Darüber hinaus hemmte NVS-ZP7-4 das Wachstum von HCC-Tumoren in vivo. Die vorliegende Studie zeigte, dass NVS-ZP7-4 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für HCC ist, indem es die PI3K/AKT-Signalübertragung reguliert.

ZIP7 ist ein Zink-Input-Protein, das im ER/Golgi-Apparat verankert ist und für den Zinkschub vom Apparat zum Zytoplasma verantwortlich ist. NVS-ZP7-4 wurde als neuartiges chemisches Reagenz identifiziert, das auf ZIP7 abzielt und zu einer Zinkanreicherung im ER1,2,3,4 führt. Wichtig ist, dass Zink als Coeffektor von mehr als 300 Enzymen bekannt ist und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Zellfunktion spielt. Eine Fehlregulation von Zink ist mit mehreren Krankheiten verbunden, darunter Immunschwäche und Tumoren5,6. Jüngste Studien haben auch eine abweichende höhere Expression und Aktivierung von ZIP7 bei einigen bösartigen Tumoren gezeigt, darunter Tamoxifen-resistenter Brustkrebs, Speiseröhrenkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Magenkrebs und hepatozelluläres Karzinom (HCC)7,8,9. Somit könnte NVS-ZP7-4 die Behandlungseffizienz verbessern, indem es ZIP7 blockiert und den Zinkanstieg stoppt. Studien zur therapeutischen Wirksamkeit und den zugrunde liegenden Mechanismen von NVS-ZP7-4 in Tumoren sind jedoch selten.

HCC stellt weltweit nach wie vor eine große gesundheitliche Herausforderung dar und es ist von entscheidender Bedeutung, wirksame Behandlungsstrategien für HCC zu entwickeln10,11. Eine fehlregulierte Apoptose ist ein grundlegender Treiber der HCC-Entwicklung. Beispielsweise entwickelten Mäuse mit nuklearem Rezeptor TAK1 und rezeptorinteragierender Serin/Threonin-Proteinkinase 3-Ablation in parenchymalen Leberzellen eine Passivität gegenüber Apoptose, was nachweislich eine wesentliche Umwandlung in Richtung Malignität darstellte12,13. Daher ist die Bekämpfung der Apoptose eine alternative und praktikable pharmakologische Strategie zur Behandlung von HCC14,15,16. Sorafenib-induzierte Apoptose wurde in mehreren Tumoren identifiziert und hat therapeutische Funktionen bei HCC17,18. Wichtig ist, dass eine frühere Studie bestätigte, dass der ZIP7-Gen-Knockout die zelluläre Apoptose signifikant erhöhte, wie im Fall von Darmkrebszellen und Gebärmutterhalskrebs19,20. Daher ist es wichtig, die Effizienz und molekularen Mechanismen des ZIP7-Inhibitors NVS-ZP7-4 beim Wachstum und Fortschreiten von HCC zu untersuchen, um neue Therapien zu identifizieren.

Der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/AKT-Signalweg wird bei Krebserkrankungen beim Menschen genetisch verändert und aktiviert und ist an der Beschleunigung des Metabolismus, der Proliferation und des Überlebens von Krebs beteiligt21,22,23,24,25,26. Forscher haben gezeigt, dass die Aktivierung von AKT für die HCC-Entwicklung in Mausmodellen von entscheidender Bedeutung ist27,28. Bemerkenswert ist, dass Zink als essentieller zweiter Botenstoff für die zelluläre Biofunktion identifiziert wurde29 und die zytoplasmatische Zinkakkumulation hemmt Phosphatasen, verhindert die Dephosphorylierung von Tyrosinkinaserezeptoren29,30 und führt zur Aktivierung des PI3K-Signalwegs31. Basierend auf diesem Wissen könnte die Hemmung des Zinkschubs zum Zytoplasma durch NVS-ZP7-4 eine neue Strategie für die Behandlung durch gezielte PI3K/AKT-Signalübertragung bei HCC darstellen.

Nach unserem besten Wissen wurden die Behandlungseffizienz und die zugrunde liegenden Mechanismen von NVS-ZP7-4 im Bereich HCC nicht untersucht; Unser Ziel war es daher, erstmals die Antitumorfunktionen von NVS-ZP7-4 und die zugrunde liegenden Mechanismen bei der HCC-Behandlung aufzudecken und eine neue vielversprechende Behandlung für HCC bereitzustellen.

Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Gereinigtes NVS-ZP7-4 (98,68 %) (Kat.: HY-114395) und PI3K-Aktivator 740 YP (HY-P0175) wurden von MedChemExpress (NJ, USA) gekauft. Die in der vorliegenden Studie verwendeten Antikörper für Western Blot waren PARP1 (1:1.000, Abclone, China), BCL2 (1:2.000, Proteintech, China), Caspase-3 (1:1.000, Abclone), gespaltene Caspase-3 (1: 200, Sigma, USA), α-Tubulin (1:10.000, Proteintech), BAX (1:10.000, Proteintech), AKT (1:1.000, Proteintech), p-AKT (1:1.000, Proteintech), Cyclin D1 ( 1:1.000, Proteintech) und p-ZIP7 (1:1.000, Sigma), insgesamt ZIP7 (1:1.000, Proteintech).

Für diese Studie wurden Huh7-Zellen (adultes hepatozelluläres Karzinom) und HCCLM3-Zellen (adultes hepatozelluläres Karzinom) verwendet und von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften (Shanghai, China) erworben. Die Zellen wurden mit Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM; Gibco, USA), 10 % fötalem Rinderserum (FBS; Gibco, USA) und 10 % Penicillin-Streptomycin-Lösung bei 37 °C, 5 % CO2 und Standardfeuchtigkeit inkubiert. Primäre Hepatozyten von Mäusen wurden unter Verwendung von BALB/c-Nacktmausleber gemäß einem berichteten Protokoll isoliert32. Zunächst wurde die Leber mit Ca2+- und Mg2+-freier Hanks-Salzlösung (HBSS, Sigma) durch die Pfortader perfundiert. Zweitens wurde die Leber mit 0,1 % Kollagenase-I-Lösung (Sigma) in HBSS, das Ca2+ und Mg2+ enthielt, perfundiert. Ein paar Minuten später wurde die Leber herausgeschnitten und in kaltem HBSS verteilt. Die Zellsuspension wurde erzeugt und durch ein Nylon-Zellsieb mit einer Porengröße von 70 μm (Sigma) filtriert. Der Zellüberstand wurde zentrifugiert und die Pellets wurden in DMEM mit 10 % FBS resuspendiert. Für weitere Experimente wurden Zellen kultiviert.

Um die Lebensfähigkeit der Zellen nach der Behandlung mit NVS-ZP7-4 zu bestimmen, wurde das Zellzählkit 8 (CCK-8) verwendet, um die Lebensfähigkeit von Huh7-, HCCLM3-Zellen und primären Hepatozyten der Maus nach verschiedenen Behandlungen zu messen. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen (5 × 103/Vertiefung) ausgesät und 24 Stunden lang mit NVS-ZP7-4 oder DMSO behandelt. Anschließend wurde jeder Vertiefung eine CCK-8-Lösung zugesetzt (10 μl/100 μl) und 2 Stunden lang bei 37 °C inkubiert. Die Absorption wurde bei einer Wellenlänge von 450 nm gemessen. Zelllebensfähigkeit (%) = [Absorb(drug) − Absorb(blank)]/[Absorb(control) − Absorb(blank)].

Zur Zellproliferation wurden die Zellen auf Platten mit 96 Vertiefungen (5 × 103/Vertiefung) ausgesät und mit verschiedenen Reagenzien behandelt. Nach 0 h, 24 h, 48 h, 72 h wurden die Zellen mit CCK-8-Lösung (10 μl/100 μl) versetzt und 2 h bei 37 °C inkubiert. Die Absorption wurde bei einer Wellenlänge von 450 nm gemessen.

Die Zellen wurden vor dem Nachweis der Apoptose 24 Stunden lang mit NVS-ZP7-4 oder DMSO behandelt. Zellsuspensionen wurden gesammelt und 15 Minuten lang im Dunkeln mit Annexin V und Propidiumiodid (PI) gefärbt, und die Zellen wurden dann mit einem Durchflusszytometer analysiert.

Die Zellen wurden in Platten mit 6 Vertiefungen ausgesät und 24 Stunden lang mit verschiedenen Konzentrationen von NVS-ZP7-4 oder DMSO behandelt. Zellsuspensionen wurden gesammelt, mit PI gefärbt und mittels Zelldurchflusszytometrie analysiert.

Für den Koloniebildungstest wurden Zellen mit 1.000 Zellen/Vertiefung in Platten mit sechs Vertiefungen ausgesät. Nach etwa zweiwöchiger Kultur wurden die Zellen mit 4 % Paraformaldehyd fixiert und mit 0,1 % Kristallviolett gefärbt. Sichtbare Kolonien (Durchmesser > 0,1 mm) wurden fotografiert und gezählt.

Ein 5-Ethinyl-2′-desoxyuridin (EdU)-Assay (RIB-BIO) wurde gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Kurz gesagt, Zellen wurden in einer 96-Well-Platte inokuliert, 2 Stunden lang mit 50 nM EdU-A-Reagenz inkubiert und dann mit Apollo-Lösung und Hoechst3342-Lösung fixiert und gefärbt. Für die Fotografie wurde ein Fluoreszenzmikroskop AXIO Vert A1 (Carl Zeiss AG) verwendet.

Nur für Transwell-Invasionstests wurden die oberen Kammern vor der Verwendung über Nacht bei 37 ° C mit Matrigel-Film (Corning, USA) beschichtet. Sowohl für Transwell-Migrations- als auch für Invasionstests wurden die Zellen 24 Stunden lang mit NVS-ZP7-4 oder DMSO vorbehandelt und in DMEM resuspendiert. Suspensionen (200 μl) wurden erneut in die obere Kammer gesät und 750 μl DMEM mit 10 % FBS wurden in jede Vertiefung gegeben. Die Zellen wurden nach 48 h mit 4 % Paraformaldehyd fixiert. Zellen, die die Membran durchquerten, wurden mit einem EVOS XL Core Instrument (AMEX1.000, Thermo Fisher Scientific, USA) bei 100-facher und 200-facher Vergrößerung aufgezeichnet.

Die Zellen wurden in Platten mit 6 Vertiefungen inokuliert und 24 Stunden lang mit verschiedenen Reagenzien behandelt. Anschließend wurden die Zellen gesammelt und 30 Minuten lang mit RIPA-Puffer (Beyotime, Shanghai, China) lysiert. Der Überstand wurde nach 20-minütiger Zentrifugation bei 1,5 × 104 U/min geerntet. Die Proteinkonzentration wurde mit einem BCA-Kit (Beyotime) erfasst und 5 Minuten lang mit Ladepuffer (Beyotime) gekocht. Für die Proteinelektrophorese wurden SDS-PAGE-Gele (12 % oder 10 %) verwendet und die Proteine ​​auf PVDF-Membranen (Millipore, MA, USA) übertragen. Die Membranen wurden blockiert und mit Antikörpern inkubiert, und zur Signaldetektion wurde Super Signal West Atto (Thermo Scientific, MA, USA) verwendet.

Fünf Wochen alte männliche BALB/c-Nacktmäuse (SJA Laboratory Animal Co. Ltd., Hunan, China) wurden unter Standardbedingungen von Temperatur, Licht und freiem Zugang zu Wasser und Futter aufgezogen. Mäusen wurden 100 μl Huh7-Zellen (2 × 106 Zellen) subkutan injiziert, um ein subkutanes HCC-Mausmodell zu etablieren. Die Mäuse wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt (n = 5): Die Kontrollgruppe erhielt dreimal pro Woche intraperitoneale Injektionen von DMSO (0,1 % in PBS, 2 ml/kg) und die NVS-ZP7-4-Gruppe erhielt NVS-ZP7 -4 (1 mg/kg) dreimal pro Woche. Die Mäuse wurden mit Pentobarbital betäubt und zwei Wochen später getötet. Tumor- und Körpergewichte wurden aufgezeichnet und Tumorgewebe für weitere immunhistochemische Analysen gesammelt. Die Studie wurde von den Institutional Research Ethics Committees des Affiliated Tumor Hospital der Xinjiang Medical University (K-2021024) genehmigt. Mäuse wurden durch Genickbruch getötet. Die Studie wurde gemäß den ARRIVE-Richtlinien berichtet.

Tumorgewebe von HCC-Mäusen, die mit NVS-ZP7-4 oder DMSO behandelt wurden, wurden gesammelt, um die Expression von AKT (1:200), p-AKT (1:200), proliferierendem Zellkernantigen (PCNA) (1:500) und und gespaltene Caspase-3 (1:20). Paraffinschnitte wurden entparaffiniert und zur Antigenreparatur in einer Citratlösung gekocht. Dann wurde 0,3 % Wasserstoffperoxid zugegeben und die Antikörper über Nacht inkubiert. Die Schnitte wurden dann mit sekundären Antikörpern inkubiert, mit DAB-Färbekits (ZSGB-BIO, Peking, China) gefärbt, mit Hämatoxylin gefärbt und schließlich mit neutralem Balsam (Proteintech, China) versiegelt.

Paraffinschnitte wurden entwachst, nacheinander mit Hämatoxylin und 0,5 %iger Eosinlösung gefärbt, dehydriert und mit neutralem Balsam versiegelt.

Für In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen werden die Daten als Mittelwert ± Standardabweichung mit mindestens drei Wiederholungen dargestellt. ANOVA wurde verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu messen, mit einem signifikanten p-Wert von < 0,05. Alle Analysen wurden mit GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) durchgeführt.

Die Studie wurde von den Institutional Research Ethics Committees des Affiliated Tumor Hospital der Xinjiang Medical University (K-2021024) genehmigt.

Huh7-Zellen wurden mit NVS-ZP7-4 (chemische Struktur in Abb. 1A gezeigt) in unterschiedlichen Konzentrationen (0, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1 μM) behandelt. Bei einer Konzentration von 0,5 und 1 μM zeigte NVS-ZP7-4 die beste Wirkung bei der Hemmung der Proliferation von Huh7-Zellen auf die Zellproliferation (Abb. 1B). HCCLM3-, Huh7-Zellen und primäre Hepatozyten der Maus wurden verwendet, um die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf die Lebensfähigkeit der Zellen nachzuweisen. Die Ergebnisse für die Krebszelllinien sind in Abb. 1 dargestellt. Abbildung 1C und D zeigen, dass HCCLM3- und Huh7-Zellen nach dosisabhängiger Behandlung mit NVS-ZP7-4 eine verringerte Lebensfähigkeit der Zellen zeigten. Interessanterweise zeigte die Zytotoxizitätsanalyse, dass NVS-ZP7-4 für primäre Hepatozyten der Maus vergleichsweise weniger zytotoxisch war, was auf eine Hypotoxizität von NVS-ZP7-4 für normale Leberzellen hindeutet (Abb. 1E). Für weitere Experimente verwendeten wir Konzentrationen von 0,5 und 1 μM in HCCLM3- und Huh7-Zellen und verwendeten 0,08 % DMSO als Kontrolle. Die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf die Proliferation von HCCLM3- und Huh7-Zellen wurde mithilfe von Koloniebildungs- und EdU-Assays nachgewiesen. Die Kolonienzahl und die Zahl der EdU-positiven Zellen wurden dosisabhängig signifikant gehemmt (Abb. 2), was darauf hindeutet, dass NVS-ZP7-4 das HCC-Zellwachstum signifikant hemmte.

Die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf die wachstumshemmende Aktivität in HCCLM3-, Huh7-Zellen und primären Hepatozyten der Maus. (A) Die chemische Struktur von NVS-ZP7-4. Huh7-Zellen (B) wurden mit NVS-ZP7-4 (0, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1 μM) behandelt, der OD-Wert wurde mit CCK-8 bestimmt. HCCLM3 (C), Huh7-Zellen (D) und primäre Hepatozyten der Maus (E) wurden 24 Stunden lang mit NVS-ZP7-4 (0, 0,5, 1 μM) behandelt. ns = keine Signifikanz, **p < 0,01, ***p < 0,001 gegenüber der Kontrolle.

Die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf die HCC-Zellproliferation. Repräsentative Zellkoloniebilder (A) und Quantifizierung (B) von HCCLM3- und Huh7-Zellen. Repräsentative EdU-Bilder (C) und Quantifizierung (D) von HCCLM3- und Huh7-Zellen. HCCLM3- und Huh7-Zellen wurden 24 Stunden lang mit NVS-ZP7-4 (0, 0,5, 1 μM) behandelt. **p < 0,01; ***p < 0,001 im Vergleich zur Kontrolle.

Der PI3K/AKT-Weg kann den programmierten Tod von Tumorzellen verhindern und die Apoptose hemmen und so das Überleben von Tumorzellen fördern. Erstens wurden die Apoptose-positiven Zellen dosisabhängig signifikant induziert, wie in Abb. 3A und B gezeigt. Zweitens wurde p-ZIP7 nach NVS-ZP7-4-Behandlung in HCCLM3- und Huh7-Zellen signifikant unterdrückt, konnte jedoch nicht reguliert werden die Expression von ZIP7 in Zellen. Und dann untersuchten wir die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf die Spaltung von PARP1, die Teil der apoptotischen Kaskade ist. Anti-apoptotische Proteine ​​in Zellen, wie z. B. BCL2, müssen überwältigt werden, und BAX sollte aktiviert werden, um Apoptose auszulösen. Wie in Abb. 3C gezeigt, wiesen D HCCLM3- und Huh7-Zellen, die mit NVS-ZP7-4 behandelt wurden, konsistent signifikant verringerte Spiegel an PARP1-, Caspase-3- und BCL2-Protein sowie erhöhte Spiegel an gespaltenem Caspase-3 und BAX-Protein auf Ausdruck. Diese Daten deuten darauf hin, dass NVS-ZP7-4 die Caspase-abhängige Apoptose in HCCLM3- und Huh7-Zellen aktiviert. Darüber hinaus induzierte die Behandlung mit NVS-ZP7-4 in vivo die Expression von gespaltener Caspase-3 in einem Xenotransplantat-Nacktmausmodell (Abb. 7D).

NVS-ZP7-4 induzierte Apoptose in HCC-Zellen. Die Apoptose wurde mittels Durchflusszytometrie bewertet (A) und quantifiziert (B). Kernproteine ​​in der Apoptose wurden durch Western-Blot nachgewiesen. Repräsentative Banden (C) und Quantifizierung (D) für die Proteinexpression von ZIP7, p-ZIP7, BAX, BCL2, Caspase-3, gespaltener Caspase-3 und PARP1 durch Western-Blot-Analyse. HCCLM3- und Huh7-Zellen wurden 24 Stunden lang mit NVS-ZP7-4 (0, 0,5, 1 μM) behandelt. ns = keine Signifikanz, *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 gegenüber der Kontrolle.

Um die Mechanismen zu bestimmen, die der Hemmung von NVS-ZP7-4 auf die Zellproliferation zugrunde liegen, wurde Durchflusszytometrie zur Analyse des DNA-Gehalts für die Zellzyklusanalyse eingesetzt. Wie in Abb. 4 gezeigt, induzierte NVS-ZP7-4 in den HCCLM3- und Huh7-Zelllinien einen Anstieg des Anteils der Zellen in der G1-Phase und einen Rückgang derjenigen in der G2- und S-Phase. Diese Ergebnisse zeigten, dass NVS-ZP7-4 einen Zellzyklusstopp in der G1-Phase induzierte und eine antiproliferative Wirkung in den HCCLM3- und Huh7-Zelllinien hatte.

Die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf den Zellzyklus von HCC-Zellen. (A) Die Behandlung mit NVS-ZP7-4 führte zu einer dosisabhängigen Abnahme des Zellanteils in der G2- und S-Phase im Vergleich zur Kontrolle. **p < 0,01, ***p < 0,001 im Vergleich zur Kontrolle.

Die PI3K/AKT-Signalübertragung ist auch an der krebsbedingten Metastasierung beteiligt; Um die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf die Migration und Invasion von HCC-Zellen zu bestimmen, führten wir daher Migrations- und Invasionstests in HCCLM3- und Huh7-Zellen durch. Wie erwartet hemmte NVS-ZP7-4 die Migration und Invasion von HCCLM3- und Huh7-Zellen in konzentrationsabhängiger Weise signifikant (Abb. 5).

Die Wirkung von NVS-ZP7-4 auf die Migration und Invasion von HCC-Zellen. Repräsentative Bilder (A) und Quantifizierung (B) des Transwell-Migrations- und Invasionstests. HCCLM3- und Huh7-Zellen wurden 24 Stunden lang mit NVS-ZP7-4 (0, 0,5, 1 μM) behandelt. Maßstabsbalken: 100 μm. ***p < 0,001 im Vergleich zur Kontrolle.

Es wurde festgestellt, dass die PI3K/AKT-Signalübertragung eine zentrale Rolle bei der Tumorzellproliferation und der Zelllebensfähigkeit spielt; Um die zugrunde liegenden Mechanismen der Antitumorwirkung von NVS-ZP7-4 aufzuklären, untersuchten wir daher die Auswirkungen von NVS-ZP7-4 auf den PI3K/AKT-Signalweg in HCCLM3- und Huh7-Zellen durch Western Blot weiter. HCCLM3- und Huh7-Zellen wurden mit DMSO, 1 μM NVS-ZP7-4, PI3K-Aktivator 740 YP oder einer Kombination aus 1 μM NVS-ZP7-4 und 740 YP behandelt. Wie in Abb. 6A, B gezeigt, zeigten unsere Ergebnisse, dass NVS-ZP7-4 die Expression von p-AKT und p-ZIP7 in HCCLM3- und Huh7-Zellen signifikant unterdrücken könnte; der Ausdruck von AKT und ZIP7 zeigte jedoch keine signifikante Veränderung. Darüber hinaus wurde der PI3K-Aktivator verwendet, um die regulatorische Wirkung von NVS-ZP7-4 auf den PI3K/AKT-Signalweg zu bewerten. Die Blockierung von NVS-ZP7-4 auf PI3K/AKT wurde durch den PI3K-Aktivator abgeschwächt, was eine erhöhte Expression von p-AKT zeigt. Außerdem wurden Huh7-Zellen für weitere Experimente verwendet. Wie in Abb. 6 gezeigt, konnte NVS-ZP7-4 die Apoptose der Huh7-Zellen signifikant induzieren, den Anteil der Zellen in der G2- und S-Phase verringern und die Zellproliferation unterdrücken. Diese Regulierung wurde durch den PI3K-Aktivator abgeschwächt, was zu einer verringerten Apoptose und einer erhöhten Zellzahl führte Proliferation und Anteil der Zellen in der G2- und S-Phase. Darüber hinaus hemmte die Behandlung mit NVS-ZP7-4 in vivo die Expression von p-AKT in einem Xenotransplantat-Nacktmausmodell (Abb. 7D). Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass NVS-ZP7-4 die Aktivierung der PI3K/AKT-Signalübertragung signifikant hemmt und das Zellschicksal reguliert (Ergänzende Abbildungen).

NVS-ZP7-4 inhibierte den PI3K/AKT-Signalweg in HCC-Zellen. HCCLM3- und Huh7-Zellen wurden mit DMSO, 1 μM NVS-ZP7-4, PI3K-Aktivator 740 YP oder einer Kombination aus 1 μM NVS-ZP7-4 und 740 YP behandelt. (A,B) Western-Blot-Analyse der p-ZIP7-, ZIP7- und PI3K/AKT-Signalweg-Zielgene p-AKT, AKT in HCCLM3- und Huh7-Zellen nach unterschiedlicher Behandlung. (C,D) Apoptose wurde mittels Durchflusszytometrie bewertet (C) und quantifiziert (D). (E) Der Zellzyklus wurde mittels Durchflusszytometrie ausgewertet und quantifiziert. (F) Die Zellproliferation wurde über CKK-8 bei 0 h, 24 h, 48 h, 72 h nachgewiesen. ns = keine Signifikanz, *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 gegenüber der Kontrolle. #p < 0,05, ##p < 0,01; ###p < 0,001 im Vergleich zu 1 μM NVS-ZP7-4.

NVS-ZP7-4 hemmte HCC in vivo. (A,B) Subkutane Tumorbildung in Huh7-Xenotransplantat-Tumoren bei Mäusen, denen NVS-ZP7-4 oder DMSO 2 Wochen lang intraperitoneal injiziert wurde. (C) Quantifizierung des Tumorgewichts wurde gezeigt. (D) Repräsentative HE-Färbung, p-AKT und der Proliferationsmarker PCNA, der Apoptosemarker spaltete Caspase-3 von Xenotransplantaten, die mit NVS-ZP7-4 und DMSO behandelt wurden. Maßstabsbalken: 100 μm. *p < 0,05 im Vergleich zur Kontrolle.

Es wurde festgestellt, dass BALB/c-Nacktmäuse die therapeutische Wirksamkeit von NVS-ZP7-4 bei HCC nachahmen. Die In-vivo-Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit NVS-ZP7-4 das Gewicht des Huh7-Tumors signifikant hemmte (Abb. 7A – C). Die Expression von PCNA steht in engem Zusammenhang mit der DNA-Synthese als Cofaktor für die DNA-Polymerase δ und korreliert daher bemerkenswert mit dem Status der Zellproliferation. In unserer Studie wurde auch in dem mit NVS-ZP7-4 behandelten Xenotransplantatmodell eine verringerte PCNA-Expression in Xenotransplantat-Tumorgeweben festgestellt, was darauf hindeutet, dass NVS-ZP7-4 die Proliferation in vivo signifikant hemmte (Abb. 7D). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NVS-ZP7-4 ein potenzielles therapeutisches Mittel zur Behandlung von HCC ist.

HCC ist die am schnellsten wachsende krebsbedingte Todesursache in den USA, mit der höchsten Mortalität und Inzidenz in Ostasien und Afrika; Daher ist es von entscheidender Bedeutung, eine gültige Behandlungsstrategie für HCC zu entwickeln10,11. Es wurde erstmals festgestellt, dass NVS-ZP7-4 ZIP7 bei akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie hemmt, und es wurde weiter als neuartige Behandlung für bösartige Tumoren untersucht3. Unsere Daten zeigten, dass NVS-ZP7-4 das HCC-Wachstum sowohl in vitro als auch in vivo hemmt und ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für HCC sein könnte. Kontinuierliche Proliferation, permanente Replikation sowie aktivierte Invasion und Metastasierung sind wesentliche Merkmale von Krebs, die Zellen mit Bösartigkeit ausstatten33. HCC weist außerdem die entscheidenden Merkmale einer schnellen Proliferation und eines hohen Grades an krebsbedingter Metastasierung auf10. In unserer Studie haben wir gezeigt, dass NVS-ZP7-4 die Zellproliferation, Invasion und Migration von Huh7- und HCCLM3-Zellen hemmt, was die therapeutische Wirksamkeit von NVS-ZP7-4 unterstützt. Wir haben auch gezeigt, dass NVS-ZP7-4 einen G1-Phasenstillstand verursacht und Apoptose induziert, was zu seiner Wachstumshemmung beitragen könnte.

Die Krebsresistenz gegen Apoptose ist für die Tumorentstehung von wesentlicher Bedeutung. Daher könnte die gezielte Behandlung des Apoptoseprozesses mehrere neuartige Therapien in der Onkologie ermöglichen33. Beispielsweise führte die Kombination des X-chromosomalen Apoptose-Antisense-Oligonukleotids (AEG35156) mit dem zielgerichteten Erstlinienmedikament Sorafenib zu einem moderaten Anstieg des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Sorafenib34. Obwohl die Mechanismen sowohl der intrinsischen als auch der extrinsischen Apoptosewege kürzlich untersucht wurden, ist es immer noch schwierig, apoptotische Kernproteine ​​für effiziente gezielte Therapien zu identifizieren und auszuwählen35,36; Daher müssen neuartige Behandlungen für weitere präklinische und klinische Screenings untersucht werden. In unserer Studie bestätigten wir die Induktion von Apoptose nach der Behandlung mit NVS-ZP7-4, was mit einer früheren Studie an menschlichen Darmkrebszellen übereinstimmte, bei der das Zielprotein ZIP719,20 ausgeschaltet wurde. Die verstärkte Apoptose aufgrund von NVS-ZP7-4 könnte mit dem erhöhten ER-Stress zusammenhängen, da Studien an mehreren Krankheiten auch einen ausgelösten ER-Stress nach ZIP7-Entfernung durch genetischen Knockdown37,38,39 identifizierten, der schließlich das ER überlastete und Apoptose auslöste38.

Das PI3K/AKT-Signalnetzwerk ist an zahlreichen Rückkopplungsschleifen beteiligt, wirkt verschiedenen Signalen entgegen und bietet zahlreiche Möglichkeiten, die Auswirkungen einer Chemotherapie zu umgehen. Daher ist die Kombination von Medikamenten, die auf den PI3K/AKT-Signalweg abzielen, wichtig, um chemotherapeutische Resistenzen anzugehen und neue Tumorbehandlungen zu etablieren40. Bezeichnenderweise erwies sich die Aktivierung des PI3K/AKT-Signals als ein wichtiges Ereignis bei der Hepatokarzinogenese41,42,43. In unserer Studie haben wir bestätigt, dass die Behandlung mit NVS-ZP7-4 durch Hemmung des PI3K/AKT-Signalwegs funktioniert. In Anbetracht der wichtigen Rolle von Zink als sekundärer Botenstoff könnte die Hemmung der PI3K/AKT-Signalübertragung auf den verringerten Zinkgehalt im Zytoplasma nach der Verwendung von NVS-ZP7-4 zurückzuführen sein31. In ähnlicher Weise verursachte die Überexpression des NVS-ZP7-4-Zielproteins ZIP7 eine Aktivierung des AKT-Signalwegs bei Magen- und Brustkrebs31,44,45.

Kleine Moleküle, die auf den PI3K/AKT-Signalweg abzielen, darunter PI3K/mTOR, pan-PI3K und isoformselektive PI3K-Inhibitoren, wurden zahlreichen präklinischen und klinischen Studien unterzogen, um ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu untersuchen40. Beispielsweise unterdrückte ein PI3K-Inhibitor die Zellproliferation und induzierte Apoptose in Anlotinib-resistenten Osteosarkommodellen (OS) und unterstützt den PI3K-Inhibitor, der klinisch bei der Behandlung von Anlotinib-refraktärem OS eingesetzt wird46. Obwohl mehrere frühere klinische Studien keine vielversprechenden Beweise für die klinische Anwendung bei HCC lieferten und derzeit nur einige Inhibitoren von PI3K für die klinische Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen zugelassen sind42,47, bietet der PI3K/AKT-Signalweg immer noch attraktive therapeutische Optionen für HCC-Behandlungen. Daher würde das Testen neuer Wirkstoffe auf der Grundlage von Grundlagenforschung und klinischen Studien mehr Möglichkeiten für die weitere Forschung im Bereich HCC bieten.

Die Behandlung von HCC richtet sich nach dem Tumorstadium gemäß dem Stadiensystem für Leberkrebs der Barcelona Clinic48. Da die meisten HCC-Patienten jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung diagnostiziert werden, sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt und führen zu einer schlechten Prognose. Die Chemotherapie ist ein wichtiges Instrument, weist jedoch auch eine hohe Rate an Arzneimittelresistenzen auf49. Die einzige zugelassene Erstlinientherapie mit Sorafenib hat nur begrenzte Überlebensvorteile und eine schlechte Verträglichkeit gezeigt10. Bemerkenswerterweise ergaben unsere In-vivo-Experimente, dass die Behandlung von HCC bei Nacktmäusen mit NVS-ZP7-4 das Tumorgewicht verringerte, was weiter auf sein therapeutisches Potenzial durch Unterdrückung des PI3K/AKT-Signalwegs bei HCC schließen lässt. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die die therapeutische Rolle von NVS-ZP7-4 bei HCC bestätigt und identifiziert, dass NVS-ZP7-4 als Inhibitor gegen PI3K/AKT wirkt. Daher bietet unsere Studie potenzielle Perspektiven für eine unabhängige oder kombinierte Behandlung von HCC mit NVS-ZP7-4. Wir haben jedoch festgestellt, dass es in unserer Studie einige Einschränkungen gibt. Erstens haben wir die direkten Mechanismen, die NVS-ZP7-4 zugrunde liegen, nicht nachgewiesen, sodass in Zukunft weitere Experimente erforderlich sind, um seine Wirksamkeit zu überprüfen. Zweitens sollten wir die Heterogenität der HCC-Behandlung von NVS-ZP7-4 anhand verschiedener Zelllinien untersuchen und weitere Informationen für die klinische Anwendung bereitstellen.

Zusammenfassend bestätigte unsere Studie die Auswirkungen von NVS-ZP7-4 auf die Proliferation, Migration, Invasion, Apoptose und das Fortschreiten des Zellzyklus von HCC-Zellen. Darüber hinaus hemmte NVS-ZP7-4 die Aktivierung der PI3K/AKT-Signalübertragung, und in vivo führte die Behandlung von HCC bei Nacktmäusen mit NVS-ZP7-4 zu einem verringerten Tumorgewicht und einer verringerten Expression von PCAN, p-AKT und einer erhöhten gespaltenen Caspase- 3. Somit bietet unsere Studie eine neuartige Behandlung für HCC zusätzlich zu gezielter Therapie, Chemotherapie und anderen Behandlungsstrategien und liefert eine Forschungsgrundlage für die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen von NVS-ZP7-4 bei HCC.

Dieses Manuskript wurde bisher noch nicht veröffentlicht und wird nicht von einer anderen Zeitschrift geprüft. Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben. Die im Rahmen dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken dem offenen Projekt des Schlüssellabors der Wissenschafts- und Technologieabteilung des Uigurischen Autonomen Gebiets Xinjiang (2023D04030). Wir danken der Natural Science Foundation der Autonomen Region Xinjiang Uygur (2022D01C290 und 2020D01C216) für finanzielle Unterstützung. Wir danken Helixlife für die professionelle Aufbereitung der englischen Sprache.

Diese Autoren trugen gleichermaßen bei: Qing Tong und Dong Yan.

Abteilung für hepatopankreatobiliäre Chirurgie, angegliedertes Krebskrankenhaus der Medizinischen Universität Xinjiang, Urumqi, Xinjiang, China

Qing Tong, Dong Yan, Yan Cao, Xiaogang Dong, Yimamumaimaitijiang Abula, Huan Yang, Panpan Kong und Mingyu Yi

Abteilung für Anästhesiologie, Drittes Xiangya-Krankenhaus der Central South University, Nr. 138, Tongzipo Road, Changsha City, 410000, Hunan, China

Mingyu Yi

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QT und DY haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen und teilen sich die Erstautorenschaft. QT: Verfassen/Bearbeiten von Manuskripten DY: Datenanalyse; YC: Software; XGD: Formale Analyse; YA: Validierung; HY: Projektverwaltung; PPK: Datenerfassung; MYY: Projekt-/Protokollentwicklung. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen, bearbeitet und genehmigt.

Korrespondenz mit Mingyu Yi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Tong, Q., Yan, D., Cao, Y. et al. NVS-ZP7-4 hemmt die Tumorentstehung von hepatozellulären Karzinomen und fördert die Apoptose über PI3K/AKT-Signalisierung. Sci Rep 13, 11795 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38596-7

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Eingegangen: 05. April 2023

Angenommen: 11. Juli 2023

Veröffentlicht: 21. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38596-7

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